Η Κάλυμνος κατοικείται από τους χρόνους της νεολιθικής εποχής. Αρχαιότεροι κάτοικοι του νησιού ήταν οι Κάρες. Το αποδεικνύουν τα ερείπια με Καρικά χαρακτηριστικά στην αρχαία μητρόπολη του Κάστελλα, κοντά στα σημερινά Στημένια. Αργότερα το κατοίκησαν οι Φοίνικες, πράγμα που μαρτυρούν τα ερείπια που υπάρχουν στον Εμπορειό. Στην περίοδο 1150 π.Χ. - 800 π.Χ., η Κάλυμνος εποικίστηκε από τους Δωριείς. Σημαντική απόδειξη είναι η σημερινή ονομασία ΔΑΜΟΣ και τα αξιόλογα ερείπια του Ιερού από το ναό του θεού Απόλλωνα. Επιγραφές που σώζονται σήμερα μαρτυρούν ότι οι Δωριείς κυριάρχησαν στο νησί με αρχηγό το Θεσσαλό, γιο του Ηρακλή και της Χαλκιόπης.

Ο Όμηρος την ονομάζει Καλύδνες και αναφέρει ότι συμμετείχε στον Τρωικό πόλεμο στέλνοντας μαζί με άλλα νησιά 30 πλοία με αρχηγούς τον Φείδιππο και τον ’ντιφο. Μετά τον Τρωικό πόλεμο (σύμφωνα με τον Διόδωρο), τέσσερα από τα πλοία του Αγαμέμνονα στο γυρισμό τους ναυάγησαν έξω από το νησί. Τα πληρώματά τους (Αργείοι και Επιδαύριοι) εγκαταστάθηκαν τότε μόνιμα στο νησί και έχτισαν ένα οικισμό πάνω στο οροπέδιο του νησιού, που, σε ανάμνηση της μακρινής τους πατρίδας, ονομάστηκε ’ργος. Για πολύ καιρό υπήρξε η πρωτεύουσα του νησιού.

Στο τέλος της Αρχαϊκής εποχής και στις αρχές των Κλασικών χρόνων η Κάλυμνος είναι μια πολιτεία αυτόνομη. Το πολίτευμά της είναι δημοκρατικό, αφού οι αποφάσεις παίρνονται από την Εκκλησία του λαού -που λέγεται αλλιώς Δάμος- και από τη Βουλή. Όμως η αυτονομία της δεν κράτησε πολύ, γιατί την κατέλαβαν οι Πέρσες, τότε που κυρίευσαν τις Ιωνικές πόλεις της Μικράς Ασίας. Απελευθερώνεται το 477 π.Χ., γίνεται μέλος της Αθηναϊκής Συμμαχίας, μαζί με τη Λέσβο, τη Χίο, τη Σάμο, την Κω και τη Ρόδο και πληρώνει φόρο στο ταμείο της συμμαχίας που βρίσκεται στη Δήλο.

Στον Πελοποννησιακό πόλεμο δε φαίνεται να παίρνει μέρος, αφού ο Θουκυδίδης δεν την αναφέρει καθόλου ανάμεσα σε άλλα νησιά. Το 357 π.Χ. η Κάλυμνος παύει να είναι ελεύθερη. Υποτάσσεται στην εξουσία του βασιλιά της Αλικαρνασσού Μαύσωλου. Μετά από 15 χρόνια περίπου, η Κάλυμνος επαναστατεί, αποκτά την ελευθερία της και ξαναγίνεται σύμμαχος των Αθηναίων. Κατά την κλασική εποχή παρουσίασε αξιόλογη πολιτιστική ακμή. Κατάλοιπο της εποχής εκείνης είναι τα σωζόμενα μέχρι σήμερα ερείπια του ναού του Καλυνδέου Απόλλωνα.

Αργότερα την κατέλαβαν οι Ρωμαίοι. Κατά τους Βυζαντινούς χρόνους ανήκε στο θέμα της Σάμου. Το 10ο αι. την κατέστρεψαν οι Τούρκοι και τον 14ο αιώνα την κατέλαβαν οι Ενετοί Ιππότες του Αγίου Ιωάννη. Το 1522 υποτάχθηκε στους Τούρκους, οι οποίοι αργότερα της παραχώρησαν προνόμια.