Η ιστορία του Βυζαντινού και Χριστιανικού Μουσείου (ΒΧΜ) δεν αρχίζει με τον ιδρυτικό του νόμο το 1914, αλλά συνδέεται άμεσα με την ιστορία της Χριστιανικής Αρχαιολογικής Εταιρείας (ΧΑΕ), που ιδρύεται το 1884. Ιδρυτικό μέλος και γενικός γραμματέας της ΧΑΕ ήταν ο Γεώργιος Λαμπάκης, γραμματέας της βασίλισσας Όλγας. Ο Λαμπάκης πρωτοστάτησε στην ίδρυση της ΧΑΕ και υπήρξε ο ουσιαστικός δημιουργός της συλλογής της. Κύριο μέλημα των ιδρυτών της ΧΑΕ ήταν η δημιουργία μουσείου, που βρήκε στέγη το 1890 στα γραφεία της Ιεράς Συνόδου, για να καταλήξει το 1893 σε αίθουσα του Εθνικού Αρχαιολογικού Μουσείου, όπου και φιλοξενήθηκε έως το 1923.

Το Βυζαντινό και Χριστιανικό Μουσείο ιδρύεται τελικά το 1914 με τον Νόμο 401. Διοικείται από Εφορευτική Επιτροπή με επικεφαλής τον πρίγκιπα Νικόλαο και διευθυντή τον καθηγητή Αδαμάντιο Αδαμαντίου. Το 1923 ο βασικός πυρήνας των συλλογών του είχε ήδη σχηματισθεί. Η συλλογή γλυπτών δημιουργήθηκε από έργα που είχαν περισυλλεχθεί από τα μνημεία της Αττικής και είχαν συγκεντρωθεί στο Θησείο και στις αποθήκες του Εθνικού Αρχαιολογικού Μουσείου. Οι συλλογές εικόνων, μικροτεχνίας, χειρογράφων και υφασμάτων συγκροτήθηκαν τόσο από αγορές και δωρεές έργων, όσο και από την κατάθεση κειμηλίων που προέρχονταν από μονές της Ελλάδας και από διαλυμένες ελληνικές κοινότητες του εξωτερικού.

Μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή το 1923, ανέλαβε διευθυντής του Μουσείου ο Γεώργιος Σωτηρίου, Έφορος Βυζαντινών Αρχαιοτήτων από το 1915. Αμέσως μετά το διορισμό του, ενσωματώνεται στο Μουσείο η συλλογή της Χριστιανικής Αρχαιολογικής Εταιρείας. Στόχος του νέου διευθυντή ήταν να αναδείξει το Μουσείο στο «κατ’ εξοχήν εθνικόν Μουσείον της Ελλάδος», που θα αποτελούσε και «πρότυπον Μουσείον ολοκλήρου της Ανατολής». Ο Σωτηρίου οργάνωσε τις συλλογές που είχε καταρτίσει η Εφορευτική Επιτροπή κατά τα προηγούμενα έτη και τις παρουσίασε για πρώτη φορά στο κοινό το 1924 σε πέντε αίθουσες της Ακαδημίας Αθηνών.

Κύριο μέλημα του Σωτηρίου παρέμενε η ανεύρεση μόνιμης στέγης που να ανταποκρίνεται στις ανάγκες ενός εθνικού μουσείου. Τελικώς, το 1930, το Μουσείο εγκαταστάθηκε οριστικά στη Villa Ilissia, ένα συγκρότημα κτηρίων κοντά στις όχθες του ποταμού Ιλισσού, το οποίο είχε χτιστεί από τον αρχιτέκτονα Σταμάτη Κλεάνθη το 1848 για τη Γαλλίδα Sophie de Marbois-Lebrun, δούκισσα της Πλακεντίας. Οι απαραίτητες αναμορφώσεις στο εσωτερικό του κτηρίου έγιναν από τον αρχιτέκτονα Αριστοτέλη Ζάχο. Ο Σωτηρίου οργάνωσε την έκθεση με επιστημονικά κριτήρια και της προσέδωσε διδακτικό χαρακτήρα. Τα εγκαίνια του Μουσείου έγιναν τον Σεπτέμβριο του 1930 με την ευκαιρία του Γ΄ Διεθνούς Βυζαντινολογικού Συνεδρίου.

Μετά τον Β΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, το Μουσείο ανοίγει για το κοινό το 1946. Με τη βοήθεια του σχεδίου Μάρσαλ κτίζεται νέα αίθουσα και αναδιοργανώνεται το εργαστήριο συντήρησης. Τη δεκαετία του 1950 αρχίζουν οι πρώτες περιοδικές εκθέσεις, η μία με τις αγιογραφίες του Φώτη Κόντογλου και η άλλη με αντίγραφα από τα ψηφιδωτά της Ραβέννας. Δίπλα στον Σωτηρίου εργάζεται συνεχώς, ακούραστη ερευνήτρια, η Μαρία Σωτηρίου, πρώτη Ελληνίδα βυζαντινολόγος.

Τον Σωτηρίου διαδέχθηκαν στη διεύθυνση του Μουσείου ο Μανόλης Χατζηδάκης (1960-1975), ο Παύλος Λαζαρίδης (1975-1982), η Μυρτάλη Αχειμάστου-Ποταμιάνου (1983-1995), η Χρυσάνθη Μπαλτογιάννη (1995-1999), ο Δημήτρης Κωνστάντιος (1999-2010), η Ευγενία Χαλκιά (2010-2011), όλοι τους διαπρεπείς βυζαντινολόγοι που συνέβαλλαν στον εμπλουτισμό των συλλογών, στην εξέλιξη, ανάπτυξη και ακτινοβολία του Μουσείου.

Η σημαντικότερη πάντως αλλαγή από την περίοδο Σωτηρίου ξεκίνησε στα τέλη της δεκαετίας του 1980, όταν άρχισε η επέκταση των χώρων του Μουσείου με στόχο την επανέκθεση των συλλογών του. Το 2004 ολοκληρώθηκε η επανέκθεση των παλαιοχριστιανικών και βυζαντινών συλλογών του Μουσείου, ενώ η παρουσίαση των μεταβυζαντινών συλλογών ολοκληρώθηκε το 2010.

Το Βυζαντινό Μουσείο του 21ου αιώνα συγκροτείται στη βάση μιας εντελώς νέας μουσειολογικής πρότασης, που υπακούει στις απαιτήσεις της σύγχρονης μουσειολογίας.