Το πρώτο μουσείο στους Δελφούς, αποτελούμενο από δύο πτέρυγες, οικοδομήθηκε το 1903 σε σχέδια του Γάλλου αρχιτέκτονα Tournaire, με δωρεά του ευεργέτη Α. Συγγρού, για να στεγάσει τα ευρήματα της μεγάλης γαλλικής ανασκαφής, που είχε αρχίσει το 1892. Το κτήριο επισκευάσθηκε και επεκτάθηκε το 1935-1936, ενώ δύο χρόνια αργότερα άρχισε η επανέκθεση των αρχαιοτήτων. Οι δύο πρώτες εκθέσεις έγιναν με τη συνεργασία Ελλήνων και Γάλλων αρχαιολόγων. Περαιτέρω βελτιωτικές ενέργειες πραγματοποιήθηκαν το 1956, με την κατασκευή αποθήκης για τις επιγραφές. Το 1958 αποφασίσθηκε πλήρης ανανέωση, σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις περί εκθετικής φιλοσοφίας, που επιβαλλόταν, άλλωστε, και από την απόκρυψη των αρχαίων κατά τη διάρκεια της γερμανικής κατοχής.

Τα έργα άρχισαν το καλοκαίρι του 1958, βασισμένα σε σχέδια του αρχιτέκτονα Πάτροκλου Καραντινού. Το μουσείο απέκτησε δύο νέες αίθουσες, αυτές των μεταλλικών μικροαντικειμένων και του Ηνιόχου, και παράλληλα μετασκευάσθηκαν οι τρεις ήδη υπάρχουσες. Πρώην αποθηκευτικοί χώροι διαρρυθμίστηκαν σε γραφεία, ξενώνα και αποθήκη, ενώ μπροστά από τα γραφεία διαμορφώθηκε στοά, όπου εκτέθηκαν αγάλματα ελληνιστικής εποχής (η στοά φράχθηκε το 1980 χάριν επέκτασης των γραφείων της Εφορείας). Δίπλα στο μουσείο οικοδομήθηκαν εργαστήρια αποθήκες και γλυπτών, αγγείων και αρχιτεκτονικών μελών. Η επανέκθεση των αρχαίων διήρκεσε από το 1960 ως το 1963.

Το 1975 τμήμα του τότε εργαστηρίου και της αποθήκης γλυπτών μετατράπηκε σε αίθουσα για την έκθεση του ταύρου και των χρυσελεφάντινων αντικειμένων από την ανασκαφή του αποθέτη της Ιεράς οδού. Η αίθουσα αποπερατώθηκε και εγκαινιάσθηκε το 1978, ενώ το Δεκέμβριο του 1979 οικοδομήθηκε δεύτερη κλίμακα καθόδου των επισκεπτών στην είσοδο του κτηρίου. Η τελευταία επέκταση και εκσυγχρονισμός του μουσείου ολοκληρώθηκε το 1999. Έγινε ανακαίνιση των υπαρχόντων εκθεσιακών χώρων, αναβάθμιση και κατασκευή νέων εργαστηριακών χώρων, κατασκευή αποθήκης και γραφείων, διαμόρφωση του περιβάλλοντος χώρου, βελτιωτικές επεμβάσεις στο αρχιτεκτονικό κέλυφος του κτηρίου, στη στέγη και στα δάπεδα, κατασκευή χώρων υποδοχής, κυλικείου και πωλητηρίου εντύπων. Παράλληλα, υλοποιήθηκε η επανέκθεση ολόκληρης της συλλογής του μουσείου, στο πλαίσιο της οποίας δημιουργήθηκαν χώροι εξυπηρέτησης του κοινού, εργαστηριακοί χώροι και αποθήκες, αναδείχθηκαν τα εκθέματα και εμπλουτίσθηκαν με νέα, δημιουργήθηκε υπόβαθρο για εποπτικό υλικό σύγχρονης τεχνολογίας, βελτιώθηκαν οι εκθετικές δυνατότητες και έγινε αναδιαρρύθμιση των εκθεμάτων σύμφωνα με τη νέα μουσειολογική αντίληψη.