To Αρχαιολογικό Μουσείο της Κω ιδρύθηκε κατά την περίοδο της Ιταλοκρατίας και συγκεκριμένα από το 1936, όταν Γενικός Διευθυντής Δωδεκανήσου ήταν ο Mario Lago. Το κτήριο ανεγέρθηκε για να στεγάσει τα ευρήματα που προέρχονταν από τις ιταλικές και γερμανικές ανασκαφές στην ύπαιθρο και στην πόλη της Κω. Ιδιαίτερα μετά από έναν καταστροφικό σεισμό, που ισοπέδωσε την πόλη το 1933, δόθηκε η δυνατότητα για εκτεταμένη ανασκαφική έρευνα, αλλά και για μια νέα διευθέτηση του πολεοδομικού συστήματος της πόλης με μεγάλους αρχαιολογικούς χώρους και δημόσια κτίρια, όπως το Μουσείο, στη θέση των κατεδαφισθέντων οικοδομημάτων.

Τα πρώτα αρχιτεκτονικά σχέδια του Μουσείου εκπονήθηκαν το 1934 και το κτίριο ανεγέρθηκε το 1936. Η πατρότητα των σχεδίων αποδίδεται πιθανότατα στον Rodolfo Petracco. Η αρχιτεκτονική του κτιρίου χαρακτηρίστηκε από τον Α.Κ. Αντωνιάδη ως φασιστικής μνημειακότητας με λεπτομέρειες διεθνούς στυλ. Το κτίριο κηρύχθηκε διατηρητέο το 1986. Μέχρι πρόσφατα στο κτίριο στεγαζόταν τα γραφεία της Αρχαιολογικής Υπηρεσίας, τα οποία μεταφέρθηκαν σε άλλο κτίριο το 1999.

Το ισόγειο του Μουσείου είναι ο μόνος επισκέψιμος χώρος, ενώ το υπόγειο και ο πρώτος όροφος αποτελούν προς το παρόν χώρους φύλαξης αρχαιολογικών ευρημάτων.

Το κτίριο οικοδομήθηκε πάνω σε τμήμα του ελληνιστικού τείχους της αρχαίας πόλης, το οποίο είναι ορατό στο χώρο του υπογείου. Στον ίδιο χώρο φυλάσσονται ευρήματα από τις ανασκαφές που έχουν γίνει στο νησί από τις αρχές του προηγούμενου αιώνα μέχρι σήμερα.

Στο ισόγειο του μουσείου φιλοξενείται από το έτος ίδρυσής του μέχρι σήμερα έκθεση γλυπτών από τις ιταλικές ανασκαφές. Στον πρώτο όροφο του κτηρίου, ο οποίος προς το παρόν δεν έχει διαμορφωθεί ως εκθεσιακός χώρος, φυλάσσονται αγγεία της μυκηναϊκής και γεωμετρικής περίοδου από τις ανασκαφές των αρχών του προηγούμενου αιώνα.

Στο κτίριο του Μουσείου πρόκειται να γίνουν επισκευές και να λειτουργήσει έκθεση αρχαίων αντικειμένων στον πρώτο όροφο. Το έργο αυτό βρίσκεται στο στάδιο της μελέτης.