Το κτίριο του Μουσείου Χίου χτίστηκε το 1971 σε οικοπεδική έκταση που παραχώρησε ο Δήμος Χίου την δεκαετία του 1960, στη θέση Μεζάρια, όπου ήταν το τούρκικο νεκροταφείο. Σχεδιάστηκε από το ζεύγος Αντωνακάκη και είναι αντιπροσωπευτικό της αισθητικής και των μουσειολογικών αντιλήψεων της παραπάνω δεκαετίας.

Τα εγκαίνια της πρώτης έκθεσης έγιναν μετά τη μεταπολίτευση το 1977. Η έκθεση περιλάμβανε τότε δύο αίθουσες και δύο ημιυπαίθριους χώρους, ενώ το χεχωριστό κτίριο στην είσοδο του Μουσείου έμελλε να χρησιμοποιηθεί ως χώρος περιοδικών εκθέσεων.

Το προβληματικό υπέδαφος, στο οποίο ήταν θεμελιωμένο το κτίριο του Μουσείου και το υπόγειο "ποτάμι" που περνούσε κάτω από τη θεμελίωση δημιούργησαν σοβαρά στατικά προβλήματα με αποτέλεσμα την επικίνδυνη "μετακίνηση" του κτιρίου ήδη από το 1980. Από το 1987 το ΥΠ.ΠΟ αναγκάστηκε να κλείσει το Μουσείογια το κοινό, και μόλις το 1990 κατέστη δυνατόν να χορηγηθούν τα απαραίτητα κονδύλια για την αντικατάσταση του στατικού προβλήματος. Μετά την ολοκλήρωση των στερεώσεων του κτιρίου, η Κ΄ΕΠΚΑ εκπόνησε νέα μελέτη της μόνιμης έκθεσης του Μουσείου σύμφωνα με τις νέες μουσειολογικές αντιλήψεις, αποβλέποντας στην προβολή του ιδιαίτερου χιακού πολιτισμού και στην ανάδειξη του ρόλου που διαδραμάτισε η Χίος κατά την αρχαιότητα.

Με την συγχρηματοδότηση του ΥΠ.ΠΟ και της Ευρωπαϊκής Ένωσης, το 1998 άρχισε να υλοποιείται το κτιριολογικό πρόγραμμα, το οποίο εκπονήθηκε από την Κ΄ΕΠΚΑ σε συνεργασία με τη Διεύθυνση Μελετών Μουσείων του ΥΠ.ΠΟ. Ένα χρόνο αργότερα πραγματοποιήθηκαν τα εγκαίνια της μόνιμης έκθεσης με τίτλο " Χίος τ΄έναλος πόλις Οινοπίωνος" καθώς και η περιοδική με τίτλο "Τα ψαρά στην αρχαιότητα".

Από το 1999 το Μουσείο λειτουργεί παράλληλα και ως εκθεσιακός χώρος αλλά και ως χώρος δημιουργίας πολιτισμού με εκπαιδευτικά προγράμματα και διαλέξεις.