Η Λαμία είναι χτισμένη σε στρατηγική θέση, στις νότιες παρυφές του όρους Όρθρυς. Πρόσφατες ανασκαφικές έρευνες απέδειξαν ότι η περιοχή κατοικούνταν τουλάχιστον από την εποχή του Χαλκού (2800-1100 π.Χ.). Σημαντική άνθιση πρέπει να γνώρισε από το 413 π.Χ. Ήδη από τα τέλη του 5ου αι. πρέπει να ήταν οχυρωμένη, σύμφωνα με τμήματα οχυρώσεων στην ακρόπολη και στη σημερινή πόλη. Ωστόσο η αρχαιότερη γραπτή μαρτυρία για την οχύρωση της Λαμίας προέρχεται από το Διόδωρο το Σικελιώτη. Η οχύρωση αποσκοπούσε στην επιτήρηση της κοιλάδας του Σπερχειού, της παραλιακής οδού και του στενού περάσματος που οδηγεί στη Θεσσαλία. Η πόλη μετά τα μέσα του 4ου αι. π.Χ. τέθηκε κάτω από την κυριαρχία του Φιλίππου Β΄. Το 302 π.Χ. απελευθερώθηκε από τον Δημήτριο τον Πολιορκητή και μέχρι την κατάληψή της από τους Ρωμαίους παρέμεινε κάτω από την επιρροή των Θεσσαλών και των Αιτωλών.

Για τη ζωή της στους χριστιανικούς χρόνους δεν έχουμε πολλές ιστορικές πληροφορίες πέραν του ότι αποτέλεσε έδρα επισκοπής κατά τον 5ο και 6ο αιώνα. Από τον 9ο αιώνα (869/70) η πόλη εμφανίζεται στις πηγές ως Ζητούνι. Το 1204 πέρασε στα χέρια των Φράγκων, που ίδρυσαν εκεί τη Βαρωνία του Ζητουνίου. Η οχύρωση της ακρόπολης αναφέρεται για πρώτη φορά ως Κάστρο σε μια επιστολή του Πάπα Ιννοκέντιου Γ΄(αρχές 13ου αι.). Στα 1218 κατελήφθη από το Δεσπότη της Ηπείρου Θεόδωρο Κομνηνό Δούκα, ο οποίος στα 1275 παρέδωσε το Κάστρο ως προίκα στον μετέπειτα Δούκα των Αθηνών Γουλιέλμο δε λα Ρος. Στα 1311 το Κάστρο του Ζητουνίου πέρασε στα χέρια των Καταλανών. Από το 1446 πέρασε στα χέρια των Τούρκων μέχρι την απελευθέρωση της πόλης στα 1832/3. Από το 1884 μέχρι και το Β΄ Παγκόσμιο Πολέμο το Κάστρο χρησιμοποιήθηκε ως στρατώνας. Το 1973 ο χώρος παραδόθηκε από το Υπουργείο Εθνικής Άμυνας στο Υπουργείο Πολιτισμού και το 1984 ο Δήμος της Λαμίας ανέλαβε την ανάπλασή του και την επισκευή του στρατώνα, με σκοπό τη στέγαση εκεί του Αρχαιολογικού Μουσείου της πόλης.

Το οχυρωματικό σύστημα της Λαμίας αποτελούνταν από δυο ζώνες, την ακρόπολη και το τείχος της κάτω πόλης. Ο σωζόμενος οχυρωματικός περίβολος έχει κάτοψη τριγωνική και σώζεται σε καλή κατάσταση λόγω των συνεχών επισκευών. Η περίμετρός του φτάνει τα 600μ. και το ύψος του ποικίλει φτάνοντας στη ΒΔ γωνία τα 13 μέτρα. Το πάχος της τοιχοποιίας είναι κατά μέσο όρο 1,35μ. και απολήγει σε οδοντωτές επάλξεις. Το Κάστρο έχει δυο πύλες, μια στα ΝΑ, τη λεγόμενη και "σιδηρά πύλη", μέσω της οποίας επικοινωνούσε με την κάτω πόλη και μια στα ΒΑ που οδηγούσε προς την Όρθρυ. Ενισχυτικοί πύργοι υψώνονται κοντά στις πύλες, στις γωνίες του τείχους και σε όλα τα ασθενή για την άμυνα σημεία. Εσωτερικά ο χώρος διαιρούνταν με δυο εγκάρσιους τοίχους σε τρία μέρη. Το βόρειο τμήμα (ακροπύργιο) βρίσκεται ψηλότερα και χρησίμευε ως το έσχατο καταφύγιο των υπερασπιστών του Κάστρου. Το πλάτωμα της ΝΔ γωνίας χρησίμευε στο Μεσαίωνα ως προμαχώνας και διέθετε δεξαμενή. Στην ίδια θέση διατηρούνται λείψανα τζαμιού. Την εποχή του Όθωνα ανεγέρθηκε στο κέντρο του μεσαίου πλατώματος ένα διώροφο ορθογώνιο κτήριο που αποτελούσε στρατώνα ως τις αρχές του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου.

Ο οχυρωματικός περίβολος παρουσιάζει αρκετές οικοδομικές φάσεις. Το αρχαιότερο τμήμα πολυγωνικού συστήματος, που χρονολογείται στον 5ο αι. π.Χ., βρίσκεται στη ΒΔ γωνία της δυτικής πλευράς. Στη βάση του ΒΔ πύργου απαντά ισόδομο τραπεζιόσχημο σύστημα δόμησης που μπορεί να χρονολογηθεί από τα τέλη του 5ου ως τις αρχές του 4ου αι. π.Χ. Ισόδομο ορθογώνιο σύστημα απαντά σε αρκετά άλλα σημεία της βάσης του τείχους. Παραμένει αβέβαιο αν υπήρξε κάποια ανακαίνιση του τείχους στην εποχή του Ιουστινιανού. Τα τμήματα αργολιθοδομής με ενδιάμεση χρήση συνδετικού κονιάματος και κεραμιδιών ανήκουν σε επισκευές πιθανόν των βυζαντινών χρόνων, αλλά επίσης των Φράγκων και των Καταλανών. Νέες συμπληρώσεις και επισκευές πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας. Την ίδια εποχή διαμορφώθηκαν και οι πύλες. Οι προσθήκες της Τουρκοκρατίας διακρίνονται από την άφθονη χρήση ασβεστοκονιάματος ως συνδετικού υλικού.