Στη συμβολή των οδών Αρριανού και Ιασονίδου, σε μικρή απόσταση από την αψίδα του Γαλερίου και τη Ροτόντα, βρίσκεται ο ναός του Αγίου Παντελεήμονα. Η εκκλησία, η επωνυμία της οποίας είναι πολύ νεώτερη, ταυτίζεται με το καθολικό της βυζαντινής μονής της Θεοτόκου Περιβλέπτου, γνωστής και ως μονής του κυρ Ισαάκ από τον ιδρυτή της το μητροπολίτη Θεσσαλονίκης Ιάκωβο (1295-1314), μετέπειτα μοναχό Ισαάκ. Η μονή αποτέλεσε πνευματικό κέντρο του 14ου αιώνα και συνδέθηκε με τη συγγραφική και διδακτική δραστηριότητα των κορυφαίων ελληνιστών Θωμά Μάγιστρου και Ματθαίου Βλάσταρη.

Ο Άγιος Παντελεήμων ανήκει στον τύπο του σύνθετου τετρακιόνιου σταυροειδούς εγγεγραμμένου ναού με τρούλλο και περίστωο. Δεύτερος τρούλλος επιστέφει το νάρθηκα, ενώ δύο παρεκκλήσια σχηματίζονται στο ανατολικό πέρας των πλαγίων στοών. Ο τύπος συνιστά χαρακτηριστικό δείγμα της αρχιτεκτονικής της παλαιολόγειας αναγέννησης στη Θεσσαλονίκη. στους ναούς της οποίας οι περισσότεροι του ενός τρούλλοι και η στοά με τα παρεκκλήσια καθιερώνονται εφεξής.

Από την αρχική φάση του ζωγραφικού διακόσμου σώζονται στην πρόθεση, το διακονικό και στα παρεκκλήσια η Θεοτόκος Βλαχερνήτισσα, άγιοι και ιεράρχες. Ενδιαφέρον για την ιστορία του ναού παρουσιάζει η απεικόνιση του αγίου Ιακώβου του Αδελφοθέου, συνώνυμου αγίου με το μητροπολίτη και ιδρυτή του ναού, σε προέχουσα θέση στο διακονικό μαζί με σεβίζοντες Ιεράρχες. Οι τοιχογραφίες εντάσσονται στα τέλη του 13ου - αρχές του 14ου αιώνα και συνδυάζουν τη μνημειακή αντικλασική αντίληψη με τις νέες τάσεις της παλαιολόγειας αναγέννησης.

Μετά τα μέσα του 16ου αιώνα (περ.1568-1571) ο ναός μετατρέπεται σε τζαμί με την επωνυμία ''Ισαακιέ Τζαμί'' (=το τζαμί του Ισαάκ). Οι τοιχογραφίες και η εξωτερική τοιχοποιία ασβεστώνονται, υψώνεται μιναρές, του οποίου σώζεται η βάση, και κατασκευάζεται μαρμάρινο σιντριβάνι στον περίβολο.

Στις αρχές του 20ου αιώνα το κτίσμα επισκευάζεται από τους Οθωμανούς με καθαίρεση της στοάς αλλά διατήρηση των παρεκκλησίων. Ο ζωγραφικός διάκοσμος του νάρθηκα ανήκει σε αυτή τη φάση.

Μετά τους σεισμούς του 1978 ακολούθησαν εργασίες αποκατάστασης του ναού.