To Φρούριο των Τρικάλων βρίσκεται στη ΒΑ πλευρά της πόλης. Σύμφωνα με τον Προκόπιο ανεγέρθηκε από τον Ιουστινιανό Α΄ (6ος αι.) πάνω στα ερείπια της ακρόπολης της αρχαίας Τρίκκης. Κατά την παλαιολόγεια περίοδο γνώρισε εκτεταμένες οικοδομικές και επισκευαστικές εργασίες Κατά την άλωση της πόλης από τους Οθωμανούς ορισμένα τμήματα του κάστρου καταστράφηκαν, ωστόσο η μεγάλη στρατηγική σημασία που απέκτησε η πόλη ως προκεχωρημένη βάση εναντίων των ανυπότακτων ορεινών πληθυσμών της Πίνδου και των Αγράφων ανάγκασε τους Οθωμανούς να επισκευάσουν, να συμπληρώσουν και να διατηρήσουν τα σωζόμενα τμήματα. Επανειλημμένες επισκευές γνώρισε το φρούριο μετά τις θεσσαλικές επαναστάσεις του 1854 και 1878. Το κάστρο αυτό αποτέλεσε σημαντικό παράγοντα ασφάλειας για την αρχική ανάπτυξη του οικισμού στις πλαγιές και στους πρόποδές του. Επιστέφοντας ένα χαμηλό λόφο, δέσποζε πάνω από τα Τρίκαλα και στη γύρω πεδινή έκταση.



Στην ανατολική πλευρά του φρουρίου οι Τούρκοι είχαν στήσει στα μέσα του 17ου αι. ένα μεγάλο ρολόι. Ο πύργος του Ωρολογίου των Τρικάλων, όπως και αυτός της Λάρισας είναι από τους παλαιότερους γνωστούς στην τουρκοκρατούμενη Ελλάδα. O σημερινός πύργος του ρολογιού, το "Ρολόι" (1936) αντικατέστησε τον παλιότερο (περ.18ος αι.), το οποίο καταστράφηκε από σεισμό.

Το φρούριο παρουσιάζει τυπική μορφή βυζαντινής οχύρωσης: είναι επίμηκες, με άξονα από τα ΝΔ προς τα Β. και ενισχύεται κατά διαστήματα με τετράπλευρους πύργους. Εσωτερικά, διαιρείται κλιμακωτά με εγκάρσια τείχη, σε τρία τμήματα: α) στο κάτω φρούριο που βρίσκεται στο χαμηλότερο τμήμα της νότιας κλιτύος του λόφου, β) στο μεσαίο φρούριο που είναι και το μεγαλύτερο σε έκταση και γ) στο μικρό εσωτερικό φρούριο (ic kale) που βρίσκεται στην κορυφή του λόφου (ΒΑ γωνία), ενισχύεται από τέσσερις ογκώδεις και ψηλούς πύργους και αποτελούσε το έσχατο καταφύγιο των αμυνομένων. Η μορφή αυτή του φρουρίου διαμορφώθηκε σταδιακά. Υπολείμματα της οχύρωσης που συνδέεται με τη φάση του Ιουστινιανού έχουν επισημανθεί στη νότια πλευρά της ακρόπολης. Στην ίδια φάση ανήκει και η οχύρωση της ΒΑ πλευράς, που διασώζει μεταξύ άλλων τον περίδρομο του μεσαίου φρουρίου και ίχνη της κλίμακας που οδηγούσε σε αυτόν. Σήμερα η πλευρά αυτή καλύπτεται εξωτερικά από πυκνή δενδροφύτευση.



Η παλαιά συνοικία Βαρούσι αποτελούσε την εύπορη, χριστιανική και αυτοδιοικούμενη συνοικία της πόλης που εκτεινόταν κατά μήκος της ανατολικής πλευράς του Φρουρίου. Τα αρχοντικά του Βαρουσίου και οι πολυάριθμες εκκλησίες (συνολικά δέκα, που χρονολογούνται από τον 16ο ως τον 19ο αι.) αντικατοπτρίζουν την οικονομική και πολιτιστική άνθιση του 18ου και 19ου αι. που ήταν αποτέλεσμα της ανάπτυξης του εμπορίου και της βιοτεχνίας. Οι σωζόμενοι σήμερα ναοί είναι α) των Αγίων Αναργύρων (τοιχογραφίες του 1575), β) του Αγίου Δημητρίου (πριν το 1588), γ) του Αγίου Ιωάννου του Ελεήμονος και του Αγίου Παντελεήμονος (τέλη 16ου - αρχές 17ου αι.), δ) του Αγίου Ιωάννου του Προδρόμου (1674), ε) της Αγίας Μαρίνας (1766), στ) της Αγίας Παρασκευής (1843), ζ) της Παναγίας Φανερωμένης ή του Γενεσίου της Θεοτόκου (1849-1853), η) της Αγίας Επισκέψεως (1863-1877), θ) του Αγίου Στεφάνου (Ο πρώτος ναός, που καταστράφηκε από πυρκαγιά, είχε κτιστεί από τον Συμεών Ούρεση Παλαιολόγο κατά τον 14ο αι. και αποτέλεσε στο μεγαλύτερο διάστημα της Τουρκοκρατίας έδρα του Μητροπολίτη Λαρίσης. Ο σημερινός ναός είναι κτίσμα του 1882), ι) του Αγίου Νικολάου (1948) που αποτελεί και τον μητροπολιτικό ναό των Τρικάλων από το 1967.

Η αίγλη της συνοικίας του Βαρουσίου σκιάστηκε από την επέκταση της πόλης με την ανέγερση νέων αρχοντικών νεοκλασικού χαρακτήρα γύρω στα τέλη του 19ου αι.