Η κατοίκηση της Σάμης ανάγεται στην ΠΕ περίοδο όπως διαπιστώνεται από τους οικιστικούς θύλακες που ανασκάφηκαν μέσα στον πολεοδομικό ιστό της σημερινής πόλης. Οι απαρχές για τη δημιουργία της πόλης-κράτους εντοπίζονται στη γεωμετρική περίοδο.

Η αρχαία Σάμη είναι μία από τις τέσσερις πόλεις (Θουκυδίδης, ΙΙ,30,2) της Κεφαλονιάς η οποία έλεγχε το ανατολικό του νησιού. Όπως και οι άλλες πόλεις (Κράνη, Πάλη και Πρόννοι), ήταν ανεξάρτητη και αυτόνομη, ακολουθούσε την δική της εξωτερική πολιτική και έκοβε τα δικά της χάλκινα και αργυρά νομίσματα, στα οποία εμφανίζεται το μονόγραμμα της πόλης και παραστάσεις σχετικές με τις θρησκευτικές πεποιθήσεις και τις παραγωγικές δραστηριότητες των κατοίκων της. Οι δύο ακροπόλεις της, η εκτεταμένη οχύρωση και η κλασική πόλη καταλαμβάνουν δύο λόφους, στις θέσεις «Παλαιόκαστρο» και «’γιοι Φανέντες», οι οποίοι βρίσκονται ανατολικά του ομώνυμου σύγχρονου οικισμού. Η πόλη είναι χτισμένη βάσει ρυμοτομικού σχεδίου με μεγάλα οικοδομικά τετράγωνα. Η οχύρωση της αποτελεί αξιοθαύμαστο δείγμα οχυρωματικής αρχιτεκτονικής. Στα τείχη της βλέπουμε όλα τα γνωστά συστήματα τοιχοποιίας που εφαρμόστηκαν κατά την κλασική και ελληνιστική εποχή, το ορθογώνιο, το τραπζιόσχημο και το πολυγωνικό. Σε αυτά ανοίγονται 5 πύλες. Στη θέση Αλποβούνι είναι ορατά θεμέλια οικοδομήματος που ταυτίζεται με ναό. Έχει εντοπιστεί ο χώρος του λιμένα των κλασικών χρόνων, ο οποίος στα ρωμαϊκά χρόνια μεταφέρεται στη θέση «Λουτρό» και συνδέεται με το παράλιο τείχος.

Το 188 π.Χ., ύστερα από τετράμηνη πολιορκία, καταλαμβάνεται από τους ρωμαίους και γνωρίζει τη δεύτερη ανθηρή περίοδό της. Εφοδιάζεται με δημόσια οικοδομήματα, λουτρικές εγκαταστάσεις και κοινωφελή έργα, ενώ οι ιδιωτικές κατοικίες της είναι ιδιαίτερα πολυτελείς με πλούσια ψηφιδωτά δάπεδα. Από τα τέσσερα νεκροταφεία της προέρχονται πλούσια και εντυπωσιακά ευρήματα.