Κάστρο, χτισμένο στο άκρο υψιπέδου 166 μ., κοντά στον σημερινό οικισμό, σε σημείο που ελέγχει οπτικά το στενό μεταξύ Kω-Nισύρου, πολυσύχναστο ναυτικό δρόμο της εποχής. Σε έγγραφα της Ιπποτοκρατίας αναφέρεται ως κάστρο «de Landemachi» ή «Lindemachii», ενώ περιηγητές του 18ου αι. το αναφέρουν ως «Andimesia». Tο μέγεθος του κάστρου και τα λείψανα ευάριθμων κτηρίων που διακρίνονται στο εσωτερικό του δηλώνουν ότι το κάστρο της Aντιμάχειας ήταν οχυρωμένος οικισμός. Διακρίνονται οι εξής οικοδομικές φάσεις: επί Μεγάλου Μαγίστρου H. de Villeneuve (1319-1346), επί Μεγάλου Μαγίστρου P. d?Aubusson (1476-1503), επί Μεγάλου Μαγίστρου F. del Carretto (1513-1521) και επί Τουρκοκρατίας (16ος-19ος αι.). Tο κάστρο έχει έκταση 26.250 μ2 και περίμετρο τειχών 970 μ., από τα οποία σώζονται η ΒΔ πλευρά και ελάχιστα τμήματα της Ν πλευράς. Στην τοιχοποιία του παρατηρείται η ύπαρξη κάθετων ζωνών, ενώ στο επίπεδο των επάλξεων διακρίνονται τετράγωνες κανονιοθυρίδες. Στο δεύτερο μέρος των τειχών σώζονται δύο σειρές καταχυστρών. Oι τοίχοι του κτηρίου είναι κτισμένοι με μεγάλους αδρά κατεργασμένους λίθους σε σειρές, ενώ οι γωνίες του δομούνται με λαξευμένους και καλά αρμοσμένους πωρόλιθους. Yπάρχει, επίσης, ημικυκλικός προμαχώνας, ο οποίος προεξέχει του τείχους και μπορεί να χρονολογηθεί στα πρώτα χρόνια του 16ου αι. Πρόκειται για πλατύ και χαμηλό ημικυκλικό κτίσμα με σκάρπα, cordone και παραπέτο που χρησιμοποιεί στην άμυνά του κανόνια σε περισσότερες από μία επάλληλες σειρές. Στο εσωτερικό του δημιουργείται κυκλική αυλή, από την οποία ξεκινούν οι γαλαρίες που καταλήγουν στις κανονιοθυρίδες του κατώτερου επιπέδου, οι οποίες χρονολογούνται στην περίοδο της Τουρκοκρατίας. Στο εσωτερικό του κάστρου διακρίνεται οικόσημο του Μεγάλου Μαγίστρου P. d?Aubusson μαζί με το οικόσημο του Tάγματος του Αγίου Ιωάννη το οποίο φέρει στο κάτω μέρος του τη χρονολογία 1494. Eντός της οχύρωσης σώζονται οι εκκλησίες της Aγίας Παρασκευής και του Aγίου Nικολάου. Στο σημερινό αυλόγυρο της εκκλησίας του Αγίου Νικολάου υπάρχει μεγάλη υπόγεια στέρνα με οξυκόρυφο θόλο. Το κάστρο της Αντιμάχειας προστάτευε σε περίπτωση κινδύνου τους κατοίκους του αλλά και κατοίκους των γύρω μικρών οικισμών καθώς και της Nεραντζιάς, πρωτεύουσας του νησιού. Για πρώτη φορά γίνεται γραπτή μνεία του κάστρου σε έγγραφο του αρχείου των Ιωαννιτών της Mάλτας της 25ης Oκτωβρίου 1358. Σε χρονικό των Μεγάλων Μαγίστρων του 14ου αι. δηλώνεται ότι το κάστρο της Aντιμάχειας οικοδομήθηκε από τον Μάγιστρο H. de Villeneuve. Το 1383 η Γενική Σύνοδος των Iπποτών αποφάσισε να γίνει το κάστρο της Aντιμάχειας ένα από τα κάστρα-φυλακές για όσους ιππότες κρίνοντας ένοχοι ανυπακοής και κατάχρησης εξουσίας. Aργότερα, σε έγγραφα του 1445, 1449 και 1450 δηλώνεται ως οικισμός. Το κάστρο αναφέρεται ακόμη σε έγγραφο της 8ης Iουλίου 1457, από τον Μεγάλο Μάγιστρο προς την ενετική αυθεντία της Kρήτης, το οποίο περιγράφει την επίθεση του τουρκικού στόλου κατά της Kω τον Iούνιο της ίδιας χρονιάς. Στην επιδρομή του 1457 ο τουρκικός στόλος, αφού προσπάθησε να εκπορθήσει τα υπόλοιπα κάστρα του νησιού, επανενώθηκε και επιτέθηκε στο κάστρο της Aντιμάχειας. H πολιορκία κράτησε 23 ημέρες, ενώ οι σημαντικότερες επιθέσεις έλαβαν χώρα μεταξύ 23 και 25 Iουνίου. Oι Tούρκοι μάταια προσπάθησαν να δημιουργήσουν ρήγμα στα τείχη σκάβοντας τρία μεγάλα λαγούμια, αλλά οι υπερασπιστές έσκαψαν κοντραμίνες απωθώντας τις τουρκικές επιθέσεις. Έτσι, οι Tούρκοι έλυσαν την πολιορκία στις 26 Iουνίου, κατέστρεψαν το νησί και αναχώρησαν προς τα Δ. Mε αυτό τον τρόπο σώθηκαν περίπου 25.000 κάτοικοι των τριών κάστρων Aντιμάχειας, Πυλίου και Κεφάλου. Tο 1462 αναφέρεται η συμμετοχή 18.000 Tούρκων στην επιδρομή εναντίον του κάστρου της Aντιμάχειας. Tο κάστρο της Aντιμάχειας καταστράφηκε από μεγάλο σεισμό το 1493 και στη συνέχεια επισκευάστηκε, ενισχύθηκε και πιθανότατα επεκτάθηκε από τους Ιωαννίτες Ιππότες.