Η βασική αρχή του Μουσείου είναι να συλλέγει, να διαφυλάσσει και να προωθεί τόσο τη φωτογραφική πολιτιστική κληρονομιά όσο και τη σύγχρονη δημιουργία. H συλλογή και τα αρχεία του Μουσείου αποτελούνται από περισσότερα από 100.000 φωτογραφικά αντικείμενα. Στα αρχεία του που καλύπτουν τη χρονική περίοδο 1890-1980 περιλαμβάνονται έργα των Σωκράτη Ιορδανίδη, Γιάννη Στυλιανού και Δημήτρη Λέτσιου, ενώ το Μουσείο είναι και θεματοφύλακας του ελληνικού τμήματος του Fred Boissonnas, το οποίο ανήκει στον Ο.Π.Ε.Π. Όσον αφορά τις συλλογές του, που αποκτήθηκαν με αγορές και δωρεές, καλύπτουν τη χρονική περίοδο από το 1970 μέχρι σήμερα και περιλαμβάνουν περισσότερα από 2.000 φωτογραφικά έργα από 200 δημιουργούς από την Ελλάδα και το εξωτερικό.

Η ψηφιοποίηση της φωτογραφικής συλλογής και των αρχείων του Μουσείου Φωτογραφίας Θεσσαλονίκης πραγματοποιήθηκε σε μια πιο συστηματική βάση με την οικονομική βοήθεια του προγράμματος της ''Κοινωνίας της Πληροφορίας'', του Γ΄ Κοινοτικού Πλαίσιου Στήριξης. Στο πλαίσιο αυτό ψηφιοποιήθηκαν τα αρχεία της μόνιμης συλλογής του, καθώς και μέρος των αρχείων του. Η τεκμηρίωση της συλλογής δημιουργήθηκε με στόχο τη διευκόλυνση των ερευνητών και της πρόσβασης του κοινού σε αυτό. (Προσκλήσεις 65,78,172).



Στις σημαντικές δραστηριότητες του Μουσείου Φωτογραφίας Θεσσαλονίκης συγκαταλέγονται η διοργάνωση εκθέσεων (50 ετησίως στο ΜΦΘ και σε άλλους χώρους) με σκοπό την προβολή της ελληνικής αλλά και της διεθνούς φωτογραφίας όπως και την παρουσίαση των διαφορετικών χρήσεων και προσεγγίσεων της. Οι εκθέσεις χωρίζονται σε εκθεσιακούς κύκλους: ''Ματιές στην Πόλη'', ''Μεγάλοι Δημιουργοί'', ''Έλληνες της Διασποράς'', ''Τα τέσσερα στοιχεία της φύσης και ο άνθρωπος'' κ.ά.

Το Μουσείο κάθε δύο χρόνια διοργανώνει το Διεθνές Φωτογραφικό Φεστιβάλ Φωτογραφίας Photobiennale, το οποίο αποτελεί μετεξέλιξη της εικοσαετούς Φωτογραφικής Συγκυρίας, παρουσιάζοντας περισσότερες από 25 εκθέσεις σε 30 χώρους σε ολόκληρη την πόλη της Θεσσαλονίκης, με τη συμμετοχή καλλιτεχνών από την Ελλάδα και το εξωτερικό, όπως και διοργανώνοντας τους τομείς των portfolio reviews με τη συμμετοχή 20 ειδικών της φωτογραφίας από όλο τον κόσμο, των βραβείων (βραβείο Cedefop/ Moυσείο Φωτογραφίας Θεσσαλονίκης, βραβείο Pilsner Urquell), masterclasses, ημερίδες, workshops και παράλληλα γεγονότα. Στο πλαίσιο της Photobiennale παρουσιάζονται και εκθέσεις του Μουσείου σε άλλες πόλεις της Ελλάδος.

Η εκδοτική δραστηριότητα του Μ.Φ.Θ. αριθμεί περισσότερες από τριάντα εκδόσεις καταλόγων εκθέσεων, καθώς και εξήντα αφίσες που έχουν κυκλοφορήσει μέχρι σήμερα. Επιπλέον, σε περιοδική βάση (3 με 4 τεύχη τον χρόνο) εκδίδει την εφημερίδα 'Βλέπω', στην οποία παρουσιάζονται θέματα από τον χώρο της φωτογραφίας και τα νέα του Μουσείου.



Επίσης το ΜΦΘ υλοποιεί εκπαιδευτικά προγράμματα με ειδικούς εμψυχωτές, τα οποία απευθύνονται σε μαθητές και καθηγητές όλων των βαθμίδων εκπαίδευσης, με στόχο την καλλιέργεια της φωτογραφικής παιδείας στο ελληνικό κοινό.



Το ΜΦΘ δραστηριοποιείται επίσης στη διοργάνωση εκδηλώσεων λόγου όπως είναι ο κύκλος συζητήσεων 'Λέξεις και Εικόνες στο Μουσείο', όπου φωτογράφοι, κριτικοί τέχνης, συλλέκτες, εκπρόσωποι πολιτιστικών ιδρυμάτων, Έλληνες και ξένοι, συζητούν για τη φωτογραφία.



Το Μουσείο Φωτογραφίας Θεσσαλονίκης επιδιώκει να λειτουργεί ως τόπος μνήμης, συνάντησης και ανακάλυψης ανάμεσα στους δημιουργούς, στα έργα τους και στο κοινό. Να καθιερώσει δηλαδή ένα θεσμικό πλαίσιο και παράλληλα να αποτελέσει έναν πολιτιστικό οργανισμό ανοιχτό και στη συνδιαλλαγή με τις υπόλοιπες τέχνες.