Στο Παλαιό κτίριο του Αρχαιολογικού Μουσείου Μυτιλήνης ξετυλίγεται η ιστορία της Λέσβου από την Τελική Νεολιθική περίοδο ως την ύστερη Ρωμαιοκρατία. Χτίστηκε το 1912 από την οικογένεια Βουρνάζου σε ρυθμό εκλεκτικιστικό για να χρησιμοποιηθεί ως κατοικία. Το κυρίως κτήριο, εμβαδού 800 τ.μ περίπου, είναι διατηρητέο, ενώ το υποστατικό απλό κεραμοσκεπές κτήριο στο άκρο της μεγάλης αυλής. Αποτελείται από δύο ορόφους και ισόγειο. Όλοι οι όροφοι επικοινωνούν μεταξύ τους με ξύλινες κλίμακες, ενώ στον πρώτο όροφο οδηγούν από την αυλή δύο αντιθετικά τοποθετημένες μαρμάρινες κλίμακες. Τα πατώματα και στους δύο ορόφους της έκθεσης είναι ξύλινα και σε κάθε όροφο υπάρχει επίσης WC. Το δάπεδο του ανακαινισμένου υποστατικού είναι στρωμμένο με κεραμικές πλάκες.

Στον πρώτο όροφο του αρχοντικού φιλοξενούνται εκθέματα της Τελικής Νεολιθικής εποχής (σπήλαιο Αγ. Βαρθολομαίου) καθώς και της εποχής του Χαλκού (Θερμή). Εκτίθενται σε τρείς αίθουσες και στο διάδρομο. Στο δεύτερο όροφο φιλοξενούνται, με χρονολογική σειρά, αντικείμενα του 10ου αι. π.χ. ως τον 4ο αι. μ.Χ. Εκτίθενται σε έξι αίθουσες και στο διάδρομο. Στο υποστατικό παρουσιάζονται τα μοναδικά αιολικά κιονόκρανα καθώς και επιγραφές. Εκτίθενται σε δύο αίθουσες. Τέλος στην αυλή τοποθετήθηκαν τα βαριά γλυπτά και τα αρχιτεκτονικά μέλη σημαντικών κτιρίων ελληνιστικών και ρωμαϊκών χρόνων της Μυτιλήνης.

Εξέχουσα θέση στη μόνιμη έκθεση κατέχουν τα ευρήματα από τις ανασκαφές του οικιστικού συστήματος της εποχής του Χαλκού, στη θέση Θερμή. Πρόκειται για πήλινα σκεύη, λίθινα, μετάλλινα και οστέινα εργαλεία, όπλα, υφαντικά βάρη και σφονδύλια καθώς και ειδώλια.

Στο Παλαιό κτίριο, από το 2002 πραγματοποιούνται εκπαιδευτικές δραστηριότητες, οι οποίες απευθύνονται σε μαθητές Δημοτικών σχολείων και Γυμνασίων.

Το Νέο κτίριο κατασκευάστηκε σύμφωνα με τις τελευταίες μουσειολογικές αντιλήψεις. Οι εργασίες κατασκευής του ολοκληρώθηκαν το 1995. Διαιρείται σε τρία επίπεδα. Στο πρώτο (όροφος πάνω από το ισόγειο) υπάρχουν γραφεία καθώς και αίθουσα εκπαιδευτικών δραστηριοτήτων. Στο δεύτερο επίπεδο βρίσκονται η έκθεση, το φυλάκειο, η αίθουσα διαλέξεων, το κυλικείο, το W.C, καθώς και κάποιοι βοηθητικοί χώροι. Στο τρίτο και κατώτατο επίπεδο υπάρχουν οι αποθήκες, ο χώρος του εργαστηρίου καθώς και ο χώρος εγκατάστασης του κλιματισμού. Τα επίπεδα επικοινωνούν μεταξύ τους με μαρμάρινες κλίμακες και ανελκυστήρα. Για τους χώρους της έκθεσης υπάρχουν ειδικά αναβατόρια για ΑΜΕΑ. Τα δάπεδα είναι μαρμάρινα, ξύλινα ή από λαμαρίνα ενώ στο υπόλοιπο κτίριο έχουμε μάρμαρο ή πλακάκια εκτός της αίθουσας διαλέξεων, όπου έχουμε ξύλο.

Με την έκθεση στο νέο κτήριο του Αρχαιολογικού Μουσείου Μυτιλήνης εκτυλίσσεται η καθημερινή θρησκευτική, οικονομική και πολιτική ζωή του 3ου αι. π.Χ ως και τον 4ο αι. μ.Χ. Την αρχιτεκτονική του κτιρίου υπαγόρευσε η φύση του ευπαθούς υπεδάφους και η ισχυρή εδαφική κλίση. Το εκθεσιακό πρόγραμμα υποτάχτηκε στην αρχιτεκτονική του κτιρίου.

Τους εκθεσιακούς χώρους, οι οποίοι στεγάζονται σε δύο ορόφους, αποτελούν έξι αίθουσες με τη μόνιμη έκθεση και δύο αίθουσες για περιοδικές εκθέσεις. Ο τρόπος με τον οποίο είναι διαρθρωμένοι οι χώροι οδήγησε στον σχεδιασμό της μόνιμης έκθεσης σε τρεις ενότητες. Στους τρεις συνεχόμενους χώρους του ισογείου τοποθετήθηκαν ψηφιδωτά δάπεδα ρωμαϊκών επαύλεων, ενώ στο ημιυπόγειο τοποθετήθηκαν δείγματα γλυπτικής της Λέσβου (ανάγλυφα, πορτραίτα, ολόγλυφα). Στις αίθουσες της περιοδικής έκθεσης, φιλοξενούνται εκθέματα που αναφέρονται σε ρωμαϊκά συμπόσια.

Εξέχουσα θέση στη μόνιμη έκθεση κατέχουν τα ψηφιδωτά δάπεδα ρωμαϊκής έπαυλης του 3ου αι. μ.Χ, με το συμβατικό όνομα "Οικία Μενάνδρου", η οποία αποτελούσε έδρα σωματείου ανθρώπων του θεάτρου.

Στο νέο κτήριο πραγματοποιούνται εκπαιδευτικές δραστηριότητες, που απευθύντονται σε μαθητές Δημοτικών σχολείων και Γυμνασίων, εκθέσεις ζωγραφικής, διαλέξεις και σεμινάρια.