Η ιστορία του Αρχαιολογικού Μουσείου Θεσσαλονίκης παρακολουθεί τη διαδρομή της νεότερης ιστορίας της πόλης. Η Εφορεία Αρχαιοτήτων «παρά τη Γενική Διοικήσει Μακεδονίας» ήταν η πρώτη υπηρεσία που ιδρύθηκε, τον Νοέμβριο του 1912, δεκαπέντε μόλις μέρες μετά την υπογραφή παράδοσης της πόλης στο Ελληνικό Κράτος. Μέχρι το 1925 τόπος συγκέντρωσης των αρχαιοτήτων της Μακεδονίας ήταν το Διοικητήριο (το σημερινό κτήριο του Υπουργείου Μακεδονίας και Θράκης), καθώς και η Οθωμανική Σχολή Ιδαδιέ, το κτήριο που στέγασε τη Φιλοσοφική Σχολή του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου. Κατά την διάρκεια του Α’ παγκόσμιου πολέμου, συγκεντρώνονται αρχαιότητες από τον Γαλλικό Στρατό της Ανατολής (Armee Francaise d’ Orient) αρχικά στο Καραμπουρνάκι και στη συνέχεια στη Ροτόντα, ενώ τα ευρήματα από τις έρευνες των ’γγλων συγκεντρώνονται στον Λευκό Πύργο.



Το 1925 παραχωρείται στην Αρχαιολογική Υπηρεσία το Γενί Τζαμί, το νεότερο τζαμί, των ντονμέδων, της άλλοτε τουρκοκρατούμενης Θεσσαλονίκης. Το Γενί Τζαμί θα αποτελέσει το πρώτο μουσείο της πόλης, όπως το δηλώνει και η επιγραφή που έχει απομείνει στην προμετωπίδα του. Το 1940 πολλές αρχαιότητες, κυρίως γλυπτά, θάφτηκαν σε ορύγματα προκειμένου να διασωθούν από τη λαίλαπα του Β’ παγκόσμιου πολέμου. Οι αρχαιότητες ξεθάφτηκαν το 1951 και για πρώτη φορά εκτέθηκαν στην κεντρική αίθουσα του Αρχαιολογικού Μουσείου (Γενί Τζαμί), το 1953.

Το 1950 παραχωρήθηκε ένα μεγάλο οικόπεδο σε κεντρικό σημείο της Θεσσαλονίκης, στην Πλατεία Χ.Α.Ν.Θ. σε άμεση γειτνίαση με την μεγάλη έκταση όπου οργανωνόταν η Διεθνής Έκθεση. Ο σχεδιασμός του νέου μουσείου ανατέθηκε στον επιφανή Έλληνα αρχιτέκτονα Πάτροκλο Καραντινό, σημαντικό εκπρόσωπο του μοντερνισμού στην Ελλάδα.



Το νέο μουσείο εγκαινιάστηκε το 1962 με κάθε επισημότητα, μαζί με τις γιορτές για την επέτειο των πενήντα χρόνων από την απελευθέρωση της Θεσσαλονίκης, με έκθεση των εντυπωσιακών ευρημάτων των τάφων του Δερβενίου που είχαν αποκαλυφθεί την ίδια χρονιά. Στη συνέχει οργανώθηκε έκθεση γλυπτικής, από τους αρχαϊκούς έως τους ρωμαϊκούς χρόνους, από τον ομότιμο καθηγητή Αρχαιολογίας του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης Γιώργο Δεσπίνη.



Τα λαμπρά ευρήματα του καθηγητή Μανόλη Ανδρόνικου από την ανασκαφή των βασιλικών τάφων των Αιγών στη Βεργίνα, τα οποία μεταφέρθηκαν για φύλαξη και συντήρηση στο μουσείο αμέσως μετά την ανεύρεσή τους, επέβαλλαν την οργάνωση νέου τρόπου έκθεσης και κατέδειξαν την ανάγκη μιας κτηριακής επέκτασης. Το 1982 οργανώθηκε μια νέα έκθεσης, αυτής των ταφικών ανασκαφικών συνόλων από τη Σίνδο. Η ανασκαφή και η έκθεση πραγματοποιήθηκαν με την εποπτεία και επιμέλεια της εφόρου αρχαιοτήτων Αικατερίνης Δεσποίνη. Το 1985, γενέθλιο έτος για τα 2.300 χρόνια από την ίδρυση της Θεσσαλονίκης, από τον Κάσσανδρο το 315 π.Χ., στην πρώτη μεγάλη έκθεση αφιερωμένη στην ιστορία και αρχαιολογία της πόλης, με την επιμέλεια της τότε διευθύντριας του Μουσείου Ιουλίας Βοκοτοπούλου.



Το 1996 έγινε η πρώτη εκτεταμένη έκθεση για την προϊστορική Μακεδονία στον ημιυπόγειο χώρο κάτω από την έκθεση της Βεργίνας, στο καινούργιο κτήριο του Βογιατζή του 1980, με εποπτεία του τότε διευθυντή του Μουσείου Δημήτρη Γραμμένου και επιμέλεια της αρχαιολόγου Μαρίας Παππά. Το 1998, μετά από τη μεταφορά των ευρημάτων των Αιγών από το Μουσείο στη Βεργίνα και την έκθεσή τους στο μουσειακό οικοδόμημα που ανέπλαθε τον μεγάλο ταφικό τύμβο των βασιλικών τάφων, οργανώθηκε στο Μουσείο έκθεση με θέμα ο «Χρυσός των Μακεδόνων», υπό την εποπτεία του τότε διευθυντού Δημήτρη Γραμμένου και επιμέλεια των αρχαιολόγων Μπετίνας Τσιγαρίδα και Δέσποινας Ιγνατιάδου, προκειμένου να καλυφτεί το «κενό» που άφησε στη συνείδηση του κοινού η έλλειψη των εντυπωσιακών βασιλικών κτερισμάτων

Το 2002 με σχετικό Προεδρικό Διάταγμα (το 164/2002) το Αρχαιολογικό Μουσείο Θεσσαλονίκης γίνεται ανεξάρτητη περιφερειακή μονάδα του Υπουργείου Πολιτισμού. Η επιτακτική ανάγκη ανακαίνισης του κτηρίου του Καραντινού και του Βογιατζή και οι σύγχρονες μουσειολογικές επιταγές, οδήγησαν στην απόφαση μιας ριζικής μετασκευής του Μουσείου στην αυγή του 21ου αιώνα. Από το 2004 το Μουσείο λειτουργεί με νέες μόνιμες εκθέσεις… Έπειτα από τέσσερα χρόνια διακοπής της λειτουργίας του τα επίσημα εγκαίνια του ανακαινισμένου πλέον Αρχαιολογικού Μουσείου Θεσσαλονίκης, με πέντε νέες θεματικές εκθέσεις, υπό την εποπτεία του Δ. Γραμμένου και μεγάλου επιτελείου πολλών ειδικοτήτων, έγιναν τον Σεπτέμβριο του 2006. Η έκθεση, απολύτως ανθρωποκεντρική, παρακάμπτοντας συχνά το μίτο του χρόνου, έχει έντονο διδακτικό χαρακτήρα.



Μετά από μία μακρά περίοδο εργασιών απαραίτητων για την αναδιοργάνωση των χώρων έκθεσης, αποθήκευσης, συντήρησης και διοίκησης, το Αρχαιολογικό Μουσείο Θεσσαλονίκης άνοιξε τις πύλες του στο κοινό, τον Σεπτέμβριο του 2006. Στο διάστημα που προηγήθηκε, εκτός από την κτιριακή επέκταση ολοκληρώθηκε και το σημαντικότερο και ουσιαστικότερο μέρος της προσπάθειάς μας: σχεδιάστηκε και πραγματοποιήθηκε η επανέκθεση των συλλογών του Μουσείου με τρόπο που να καλύπτει τις ανάγκες του σύγχρονου επισκέπτη.



Πρόθεσή μας ήταν να φωτίσουμε όψεις της πολιτισμού που αναπτύχθηκε στη Μακεδονία, κυρίως στην περιοχή της Θεσσαλονίκης και των όμορων νομών, για ένα μεγάλο χρονικό διάστημα: από την αυγή της προϊστορίας μέχρι την ύστερη αρχαιότητα, τους πρώτους, δηλαδή, χριστιανικούς αιώνες.