Το Κάστρο της Χίου έχει έκταση 180.000 τ.μ. και τα τείχη του περικλείουν οικιστικό σύνολο, με 650 κατοίκους. Η κατοίκηση στο χώρο του Κάστρου μαρτυρείται τουλάχιστον από τους ελληνιστικούς χρόνους. Ευρήματα ανασκαφών πιστοποιούν την συνέχιση της κατοίκησης στους Ρωμαϊκούς και στους πρωτοβυζαντινούς χρόνους. Ναοί των μεσοβυζαντινών χρόνων μαρτυρούνται από τις πηγές (10ου αι.) και από ευρήματα ανασκαφών (11ου αι.). Το σημερινό Κάστρο της Χίου ταυτίζεται με το γνωστό από τις πηγές οχυρό, που άρχισε να οικοδομεί το 1328 ο Γενουάτης ηγεμόνας της Χίου, Martino Zaccaria. Το 1329 το κάστρο καταλήφθηκε για λογαριασμό του βυζαντινού αυτοκράτορα από τον Ανδρόνικο Γ' Παλαιολόγο και παρέμεινε στους κόλπους της βυζαντινής αυτοκρατορίας έως το 1346, οπότε η Χίος περιήλθε οριστικά ως κτήση στη Δημοκρατία της Γένουας. Από τη χρονιά εκείνη που ο Γενουάτης Simone Vignoso κατέλαβε το νησί, αρχίζει η περίοδος της Γενουατοκρατίας στη Χίο η οποία διήρκεσε δύο αιώνες, από το 1346 έως το 1566. Στους μεσαιωνικούς χρόνους το Κάστρο της πόλης (η Civitas Chii) ήταν το κέντρο της πολιτικής και της στρατιωτικής διοίκησης της Χίου. Έξω από τα τείχη του εκτεινόταν η πόλη, το borgo. Τη διακυβέρνηση του νησιού είχε αναλάβει μια εμπορική εταιρεία, η Μαόνα, της οποίας τα μέλη από το 1362 και εξής ανήκαν στη φατρία (Albergo) των Ιουστινιάνι (Giustiniani) στη Γένουα και από τότε έφεραν το επώνυμο Ιουστινιάνι. Το 1566 ο Πιαλή πασάς κατέλαβε το Κάστρο αμαχητί εκ μέρους του Οθωμανού Σουλτάνου Σουλεϋμάν του Μεγαλοπρεπούς. Το 1694 το κατέλαβαν για ένα εξάμηνο οι Ενετοί, που πραγματοποίησαν εκτεταμένες εργασίες στις οχυρώσεις παρά το μικρό διάστημα της κυριαρχίας τους. Έκτοτε το Κάστρο παρέμεινε αδιάλειπτα στα χέρια των Οθωμανών έως το 1922 που η Χίος απελευθερώθηκε και προσαρτήθηκε στο Ελληνικό Κράτος.

Η Ελληνική Πολιτεία έλαβε από το 1924 μέτρα προστασίας του μνημείου και με Προεδρικό Διάταγμα τον Οκτώβριο της ίδιας χρονιάς χαρακτήρισε το Κάστρο ως διατηρητέο αρχαιολογικό και ιστορικό χώρο. Παρόλα αυτά το μνημείο απειλήθηκε σοβαρά κατά τη διάρκεια του 20ου αι., όταν μερίδα της Χιακής κοινωνίας ζητούσε επιτακτικά την κατεδάφισή του, αίτημα που αναζωπυρωνόταν κατά καιρούς, στη δεκαετία του 1930 αρχικά, και κατόπιν στη δεκαετία του 1950 και του 1970. Καθοριστικές για την απαξίωση και την κακή κατάσταση διατήρησης του μνημείου στους νεώτερους χρόνους ήταν οι φυσικές καταστροφές (σεισμοί) του 1881 και του 1949, η κατασκευή της νέας προκυμαίας το 1896 που αλλοίωσε δραστικά το επιλιμένιο τείχος, η μαζική εγκατάσταση στο Κάστρο των Ελλήνων προσφύγων που κατέφυγαν στη Χίο μετά την μικρασιατική καταστροφή του 1922, η Γερμανική κατοχή, όταν προμαχώνες και οικοδομικό υλικό του Κάστρου χρησιμοποιήθηκαν για το άλεσμα των σιτηρών. Ακόμη, μετά την απελευθέρωση της Χίου από τους Οθωμανούς το 1912 τα τείχη λιθολογήθηκαν συστηματικά, καταστράφηκαν μερικώς δύο προμαχώνες και η δυτική Πύλη ("Επάνω Πορτέλλο), καθώς και τμήματα του επιθαλασσίου τείχους με τη χρήση εκρηκτικών.