Το πέρασμα του Αποστόλου Παύλου από τους Φιλίππους το χειμώνα του 49 μ.Χ. αποτέλεσε καίρια τομή στην ιστορία των Φιλίππων. Την εποχή αυτή, η πόλη που ίδρυσε το 356 π.Χ. ο Μακεδόνας βασιλιάς Φίλιππος σε μια στρατηγική θέση που έλεγχε διαβάσεις, εύφορη γη και μεταλλεία, μετρούσε ήδη έναν αιώνα ζωής ως ρωμαϊκή αποικία. Η κοσμοϊστορική μάχη των Φιλίππων τον Οκτώβριο του 42 π.Χ. που έθεσε τις βάσεις για την ρωμαϊκή κοσμοκρατορία, επέδρασε ριζικά και στην τύχη των μακεδονικών Φιλίππων που στα χρόνια των διαδόχων του Αλεξάνδρου είχαν χάσει τη σημασία τους. Με την εγκατάστση βετεράνων στρατιωτών της μάχης και αποίκους οι Φίλιπποι εξελίχθηκαν στην ξακουστή Colonia Augusta Julia Philippensis, διοικητικό, οικονομικό και πολιτιστικό κέντρο της ευρύτερης περιοχής. Ο απόστολος και η συνοδεία του κήρυξαν τη νέα θρησκεία σε έναν τόπο, όπου κυριαρχούσε η λατινική γλώσσα και η ρωμαϊκή παράδοση με έναν μικτό πληθυσμό από Ρωμαίους, Εβραίους, γηγενείς Έλληνες και εξελληνισμένους Θράκες. Το κήρυγμα του Αποστόλου Παύλου είχε ως αποτέλεσμα την ίδρυση της πρώτης χριστιανικής κοινότητας επί ευρωπαϊκού εδάφους. Με την επικράτηση του χριστιανισμού ως επίσημης θρησκείας της νέας οικουμενικής αυτοκρατορίας οι Φίλιπποι έγιναν έδρα μητροπολίτη, ενώ η ανάμνηση της επίσκεψης και της φυλάκισης του Παύλου και του Σίλα έμεινε βαθιά τυπωμένη στη μνήμη των χριστιανών και έδωσε έναν οικουμενικό χριστιανικό προσκυνηματικό χαρακτήρα στην πόλη. Στον 5ο και 6ο αι., αιώνες θριάμβου της νέας θρησκείας, ιδρύθηκαν μεγάλα θρησκευτικά οικοδομήματα και προσκυνηματικά κέντρα τα οποία λόγω θέσης και όψης άλλαξαν τον πολεοδομικό ιστό και την εικόνα της πόλης. Ήδη όμως από τον 4ο αι. οι Φίλιπποι βρέθηκαν πάνω στο δρόμο βαρβαρικών επιδρομών. Το 473 μ.Χ. οι Γότθοι έφθασαν μπροστά από τα τείχη της πόλης και πυρπόλησαν τα προάστειά της. Στα τέλη του 6ου αι.-αρχές 7ου αι. η πόλη δοκιμάστηκε από τους καταστρεπτικούς σεισμούς που με επίκεντρο τη Θεσσαλονίκη έπληξαν ολόκληρη την Ανατολική Μακεδονία. Τα μεγάλα κτίρια καταστράφηκαν και στα ερείπιά τους ανιδρύθηκαν μικρότεροι χώροι λατρείας. Την ίδια εποχή οι σλαβικές επιδρομές στην ευρύτερη περιοχή της Βαλκανικής επέτειναν τα φαινόμενα παρακμής και αποσάθρωσης του αρχαίου αστικού βίου. Η περιτειχισμένη έκταση σταδιακά εγκαταλείφθηκε, οι κάτοικοι αποτραβήχτηκαν στα ορεινά. Η πόλη σταδιακά έχασε τη σημασία της ως διοικητικό, οικονομικό και θρησκευτικό αστικό κέντρο και μεταβλήθηκε σε οχυρωμένη ακρόπολη. Επιγραφή που αναφέρει επισκευή της οχύρωσής της στα χρόνια του Νικηφόρου Φωκά (963-969) αποδίδεται στην επανοχύρωση της ακρόπολης. Δεν είναι απίθανο όμως να συνδέεται με τον περίβολο που εντοπίστηκε τελευταία γύρω από τη δυτική είσοδο του αρχικού περιβόλου, περιορίζοντας έτσι τους μεσοβυζαντινούς Φιλίππους σε τμήμα της αρχαίας και παλαιοχριστιανικής πόλης, φαινόμενο συνηθισμένο στη μεσοβυζαντινή εποχή (Αμφίπολη- ’βδηρα-Μαρώνεια). Η θέση της πάντως πάνω στη βασική οδική αρτηρία Ανατολής - Δύσης είναι ο λόγος που δεν έχασε τελείως τη σημασία της. Στα μέσα του 12ου αι. την επισκέφθηκε ο ’ραβας γεωγράφος Ιdrisi ο οποίος την περιέγραψε ως εμπορικό κέντρο με ζωηρή κίνηση. Στον 14ο αι. το όνομα των Φιλίππων αναφέρεται αρκετά συχνά σε σχέση με τις κινήσεις των αντιμαχόμενων πλευρών κατά την εμφύλια δαμάχη. Η άλωση των Σερρών στα 1383 και της Θεσσαλονίκης στα 1387 σήμανε και την οριστική ενσωμάτωση της πιεροχής στο Οθωμανικό κράτος. Είναι άγνωστο πότε και γιατί ερημώθηκαν τελείως. Στα 1546-49 που την επισκέφθηκε ο περιηγητής Belon υπήρχαν πέντε-έξι σπίτια. Από το λαμπρό παρελθόν της έστεκαν όρθιοι, φάροι μιας ένδοξης εποχής, οι τεράστιοι πεσσοί της Βασιλικής Β΄ που έδωσαν και το τουρκικό όνομα στην περιοχή: DIRECLER, τουρκική λέξη με την οποία αποδίδεται κάθε ψηλό κατακόρυφο στήριγμα.