Η Αμφίπολις υπήρξε μία από τις σημαντικότερες πόλεις της Μακεδονίας κατά την αρχαιότητα. Αθηναϊκή αποικία, ιδρύθηκε το 437/6 από το στρατηγό ’γνωνα στη θέση παλαιότερου οικισμού γνωστού με το όνομα Εννέα οδοί. Σημαντικό αστικό κέντρο της περιοχής και έδρα της διοικητικής περιφέρειας "Μακεδόνων Πρώτης" κατά τους ρωμαϊκούς χρόνους, αποτέλεσε έδρα επισκόπου κατά τους παλαιοχριστιανικούς χρόνους και αξιόλογο θρησκευτικό κέντρο. Η διέλευση της Εγνατίας οδού από την Αμφίπολη συνετέλεσε στο να διατηρήσει τη σημασία και τη σπουδαιότητά της και στους παλαιοχριστιανικούς χρόνους. Μέσω της Εγνατίας πέρασε από τηνπόλη ο Απόστολος Παύλος το 49/50 μ.Χ. καθ' οδόν από Φιλίππους προς Θεσσαλονίκη. Το μέγεθος και η λαμπρότητα των θρησκευτικών κτιρίων μαρτυρούν το δυναμισμό της παλαιοχριστιανικής πόλης. Στα μέσα του 6ου αι. μ.Χ. παρατηρείται καταστροφή των μνημείων της και συρρίκνωση της πόλης, φαινόμενο που εντοπίζεται σε όλα τα παλαιοχριστιανικά αστικά κέντρα της μεσογειακής λεκάνης και αντανακλά την κρίσιμη περίοδο που διέρχεται η βυζαντινή αυτοκρατορία την εποχή αυτή. Η απουσία της Αμφίπολης από τις πηγές από τα τέλη του 7ου αι. και μετά (τελευταία μνεία της επισκοπής Αμφιπόλεως στα 692) υποδηλώνει τη ραγδαία παρακμή και εγκατάλειψή της. Από τον 10ο αι. και μετά το οικιστικό κέντρο μετατοπίζεται στα παράλια, στις εκβολές του Στρυμόνα, όπου μια νέα πόλη εμφανίζεται, κατά τα πρότυπα των μεσοβυζαντινών πόλεων-κάστρων. Το όνομα της Αμφίπολης αναφέρεται πλέον από βυζαντινούς συγγραφείς που χρησιμοποιούν την αρχαΐζουσα γλώσσα. Η θέση της όμως σε στρατηγικό σημείο για τη διάβαση του Στρυμόνα στον κάτω ρου, βοηθεί στη διατήρηση κάποιας οικιστικής δραστηριότητας, κυρίως στα σημεία διαβάσεων του ποταμού. Ο οικισμός, γνωστός στις βυζαντινές πηγές ως "Μαρμάριον", εντοπίζεται βορείως του σημερινού χωριού, έξω από την τειχισμένη αρχαία πόλη και κοντά στη διάβαση του ποταμού Στρυμόνα, γνωστή ως Πόρος του Μαρμαρίου, όπου βρίσκεται και η αρχαία ξύλινη γέφυρα. Στα μέσα του 14ου αι. στην περιοχή της Αμφίπολης δραστηροποιούνται οι τυχοδιώκτες αδελφοί Αλέξιος και Ιωάννης, οι οποίοι ως σύμμαχοι του αυτοκράτορα Ιωάννη Ε΄ Παλαιολόγου αποσπούν την περιοχή από τους Σέρβους. Στα 1367 ανήγειραν πύργο τον οποίο αφιέρωσαν στη μονή Παντοκράτορος. Ο πύργος υψώνεται στα πρώτα πρανή του λόφου, κοντά στον οικισμό του Μαρμαρίου και σώζεται κατά το ήμισυ. Μαζί με τον πύργο του Χάνδακα στην αντίπερα όχθη, κτήμα της Μονής Ζωγράφου, ήταν σημεία συγκέντρωσης και διακίνησης της αγροτικής παραγωγής της ενδοχώρας του Στρυμόνα. Το Μαρμάριον ως οικισμός επέζησε ως τους πρώιμους οθωμανικούς χρόνους μια και στη γέφυρα του έφθαναν τα πλοία που εισέπλεαν το στόμιο του Στρυμόνα. Τελευταία αναφέρεται στα 1547 από τον περιηγητή Belon, ενώ η Χρυσούπολη είχε ήδη παρακμάσει. Το πέρασμα ωστόστο του ποταμού στο σημείο αυτό διατηρήθηκε έως τον 18ο-19ο αι. Από τον 18ο αι. ένας νέος οικισμός με το όνομα Νεοχώρι αναπτύχθηκε στην πλαγιά του λόφου και πιο κοντά στα ερείπια της αρχαίας και χριστιανικής Αμφίπολης. Σήμερα ο σύγχρονος οικισμός απλώνεται σε τμήμα της περιτειχισμένης αρχαίας πόλης και βόρεια της παλαιοχριστιανικής.