Η ανέγερση του σημερινού ναού ξεκίνησε γύρω στα1850 στη θέση παλαιότερου ναΐσκου που εξυπηρετούσε τις ανάγκες των ασθενών και του προσωπικού του νοσοκομείου, του γνωστού ''ξενοδοχείου'' της Μυτιλήνης το οποίο λειτουργούσε ακριβώς απέναντι, στη θέση του σημερινού Εκκλησιαστικού Βυζαντινού Μουσείου.


Δεν γνωρίζουμε πότε ακριβώς ανεγέρθηκε το ''ξενοδοχείο'' και ο ναΐσκος. Η παλαιότερη ιστορική μαρτυρία περί της λειτουργίας του νοσοκομείου χρονολογείται στο 1692. Οι περισσότεροι μελετητές θεωρούν ότι και το ναΐδριο θα υπήρχε τουλάχιστον από αυτή τη χρονική περίοδο. Ο ναός αυτός που χαρακτηρίζεται από τις πηγές της εποχής ως ''ελεεινή οικοδομή'' χτίστηκε κατά πάσα πιθανότητα στο σημείο όπου βρισκόταν ένα σημαντικό αρχαίο οικοδόμημα. Κάποιες απόψεις το παρουσιάζουν ως ναό του Απόλλωνα, του κυρίαρχου θεού της Μυτιλήνης και άλλες ως κτίριο όπου στεγαζόταν η σχολή της λυρικής ποιήτριας Σαπφούς. Η ύπαρξη αρχαίου οικοδομήματος μαρτυρείται και από το πλήθος των αρχιτεκτονικών μελών που είχαν εντοιχιστεί στον παλαιότερο αυτό ναό.


Την ανέγερση του νέου ναού οραματίστηκε ο μητροπολίτης Μυτιλήνης Καλλίνικος, μετέπειτα Πατριάρχης Αλεξανδρείας. Με πρωτοβουλία του Καλλίνικου διενεργήθηκαν έρανοι για την οικοδόμηση του ναού.

Οι διαστάσεις του ναού απαιτούσαν την ανάληψη εργασίας από αρχιτέκτονα με εμπειρία στην ανέγερση μεγάλων κτιρίων. Την εποχή εκείνη μεσουρανούσε ο Λέσβιος αρχιτέκτονας Αργύρης Αδαλής, ο οποίος διετέλεσε βοηθός των δύο μεγαλύτερων αρχιτεκτόνων της εποχής, του Δανού Θεόφιλου Χάνσεν και του Γερμανού Ερνέστου Τσίλλερ. Η εμπερία που είχε αποκτήσει κοντά τους κατά την ανέγερση των κτιρίων της Ακαδημίας και του Ζαππείου στην Αθήνα, του επέτρεψε να εκπονήσει με απόλυτη επιτυχία το σχέδιο του ναού του Αγίου Θεράποντα και του γειτονικού Γυμνασίου Μυτιλήνης.


Βέβαιο είναι ότι ο νέος ναός, έστω και ημιτελής, άρχισε να λειτουργεί το 1900.

Ο βασικός αρχιτεκτονικός ρυθμός του ναού είναι εγγεγραμμένος σταυροειδής με τρούλο.Εξωτερικά ο ναός διακρίνεται για τα γοτθικά μορφολογικά χαρακτηριστικά, η παρουσία των οποίων οφείλεται στην επίδραση που ΄δεχτηκε ο Αδαλής από τους δασκάλους του.


Ο εξωτερικός διάκοσμος είναι δημιούρηημα του φημισμένου Λέσβιου ζωγράφου και γλύπτη Νικόλαου Κεσανλή. Η ποικιλότητα των στοιχείων που τον συνθέτουν τον καθιστά εντυπωσιακό. Ο ναός είναι χτισμένος με λαξευτούς λίθους. Είναι μάλιστα γνωστό ότι μεγάλο μέρος του υλικού για την ανέγερσή του μεταφέρθηκε από το φημισμένο λατομείο Σαρμοσάκ της Μικράς Ασίας. Στην πρόσοψη υπάρχουν δύο επάλληλες σειρές κιόνων, ιωνικού και κορινθιακού ρυθμού. Πέντε τρούλοι επιστέφουν το οικοδόμημα. Ο κεντρικός τρούλος με επένδυση από ψευδάργυρο δίνει μια αίσθηση έξοχης μεγαλοπρέπειας.


Κάθε τρούλος στηρίζεται σε αετώματα, κάποια από τα οποία έχουν διακοσμηθεί με ζωγραφιές (δυστυχώς μόλις διακρινόμενες σήμερα λόγω της φθοράς του χρόνου) και πολύ αξιόλογα γλυπτά.

Το ξυλόγλυπτο τέμπλο του ναού είναι έργο του 1915 και έχει δημιουργηθεί από το χέρι ενός μυτιλινιού τεχνίτη του Δημήτριου Κόβαλα, όπως μαρτυρεί η επιγραφή του. Ο ίδιος καλλιτέχνης φιλοτέχνησε τον αρχιερατικό θρόνο, τον άμβωνα και τα δύο μεγάλα προσκυνητάρια του ναού.


Ο ναός φιλοξενεί τον τάφο του Λέσβιου Μητροπολίτη Ουγγροβλαχίας Ιγνάτιου, ενός από τους μεγάλους πρωταγωνιστές της Επαναστάσεως του 1821. Η μαρμάρινη σαρκοφάγος του βρίσκεται στον κυρίως ναό. Το σημαντικότερο κειμήλιο του ναού είναι η εικόνα του Αγ. Θεράποντος, χρονολογημένη στο έτος 1651.