Η μόνιμη έκθεση παρακολουθεί τους πολιτικούς και πολιτιστικούς μετασχηματισμούς του κεντρικού τμήματος της Ορεστίδος σε τέσσερις διαδοχικές ενότητες ενότητες, μετά από μία εισαγωγή για τη γεωγραφική περιοχή και για τον τρόπο δημιουργίας της συλλογής του Μουσείου.Στην πρώτη ενότητα (1100-550 π.Χ.) παρουσιάζεται ένα εντυπωσιακό σύνολο ορειχάλκινων κοσμημάτων και τελετουργικών αντικειμένων, αιχμές δοράτων, κεραμικά σκεύη, καθώς και αναπαραστάσεις ανδρικής γυναικείας και παιδικής ταφής. Η δεύτερη ενότητα (Το βασίλειο της Ορεστίδος, 550-359 π.Χ.) ξεκινά με ένα αρχαϊκό αγαλματίδιο συμποσιαστή και περιλαμβάνει πρώιμα ενεπίγραφα μνημεία, μαρμάρινη σφίγγα και τμήμα επιτύμβιας στήλης, καθώς και κτερίσματα από τάφους των κλασικών χρόνων. Από το 359 ως το 200 π.Χ. η Ορεστίδα αποτέλεσε τμήμα του βασιλείου της Μακεδονίας και οι Ορεστοί εντάχθηκαν στη μακεδονική φάλαγγα. Σε αυτή την ενότητα εκτίθενται αιχμή σάρισας και μία μοναδική φαλαγγιτική ασπίδα του παιονικού πεζικού, καθώς και ενεπίγραφα μνημεία.Στην τελευταία ενότητα παρουσιάζονται αρχαιότητες που χρονολογούνται από την υποταγή των Ορεστών στους Ρωμαίους, το 200 π.Χ., μέχρι την ίδρυση της Διοκλητιανούπολης, κοντά στο 300 μ.Χ. Η περιοχή διατηρεί σε μεγάλο βαθμό τη διοικητική της αυτοτέλεια, όπως αποδεικνύει η επιβίωση του Κοινού των Ορεστών ως τοπικής πολιτικής ένωσης, αλλά και το ψήφισμα των Βαττυναίων, η σημαντικότερη επιγραφή με πολιτικό περιεχόμενο από τη Δυτική Μακεδονία. Σε μεγάλο βαθμό διατηρούνται επίσης η πολιτιστική και η θρησκευτική ταυτότητα των Ορεστών στα αφιερώματα προς τους θεούς και στα επιτύμβια των απλών πολιτών ή των αφηρωισμένων νεκρών, τα οποία εντυπωσιάζουν με την ποικιλία των μορφών τους.