Από την ίδρυση της μέχρι και σήμερα, η πόλη της Θεσσαλονίκης αποτελεί το σημαντικότερο λιμάνι της Βόρειας Ελλάδας. Βρίσκεται σε ιδανική θέση για τη σύνδεση των θαλάσσιων οδών του Αιγαίου με τα Βαλκάνια στα βόρεια μέσω της κοιλάδας του Αξιού, με την Ανατολή μέσω της Εγνατίας οδού και με τη Δύση μέσω της Πέλλας και Έδεσσας. Ο Κάσσανδρος ήταν ο πρώτος που αναγνώρισε τη σημαντική θέση στους μυχούς του Θερμαϊκου κόλπου, κατάργησε τους οικισμούς της περιοχής αυτής και με συνοικισμό ίδρυσε τη νέα πόλη, τη Θεσσαλονίκη, δίνοντάς της το όνομα της γυναίκας του. Στα Γεωγραφικά του Στράβωνα (VII, 24) γίνεται εκτενής αναφορά για το συνοικισμό και την ίδρυση της πόλης γύρω στα 316/15 π.Χ. Η πόλη γνώρισε μεγάλη ακμή κατά τους ελληνιστικούς και ιδιαίτερα τους ρωμαϊκούς χρόνους.

Η ίδρυση της Θεσσαλονίκης ανάγεται στα χρόνια των διαδόχων του Μεγάλου Αλεξάνδρου, όπου μια τεράστια αυτοκρατορία μέσω των συνεχιστών του Αλεξάνδρου, προσπαθούσε να βρει διεξόδους και λύσεις. Η εμφάνιση νέων αγορών, η προώθηση νέων προϊόντων και η ανταλλαγή νέων πνευματικών αγαθών και ιδεών επιζητούσε μια καινούργια μητρόπολη που θα γινόταν πομπός και δέκτης ταυτόχρονα όλων αυτών. Η Θεσσαλονίκη ήρθε να κλείσει το κενό αυτό στη Μακεδονία.

Η ταχύτατη ανάπτυξη κατέστησε τη Θεσσαλονίκη σημαντικότατο εμπορικό κέντρο με διασυνδέσεις σε όλο τον τότε γνωστό κόσμο. Η σπουδαιότητα της πόλης ανάγκασε το Φίλιππο Ε' να της παραχωρήσει το δικαίωμα κοπής νομισμάτων. Η πολιτική και κοινωνική δομή της πόλης παρουσιάζει πολλά κοινά στοιχεία με νοτιοελληνικές πόλεις, καθώς διαθέτει βουλή και εκκλησία του δήμου, δήμους και φυλές. Στα τελευταία χρόνια του μακεδονικού βασιλείου η Θεσσαλονίκη ακολουθεί την πορεία των άλλων μακεδονικών πόλεων. Οι μακροχρόνιοι πόλεμοι του Περσέα με τους Ρωμαίους και η ήττα του στη μάχη της Πύδνας (168 π.Χ.) οδηγούν στην υποταγή της Μακεδονίας από τον Αιμίλιο Παύλο.

Με το διαχωρισμό της Μακεδονίας σε τέσσερις αυτόνομες επαρχίες, η Θεσσαλονίκη εντάχτηκε στη δεύτερη επαρχία, ενώ μετά την καταστολή της ανταρσίας του Ανδρίσκου (149 π.Χ.) η πόλη γίνεται πρωτεύουσα της καινούργιας ρωμαϊκής επαρχίας της Μακεδονίας. Στην περίοδο της ρωμαϊκής δημοκρατίας η Θεσσαλονίκη ανακηρύσσεται civitas libera, κόβει δικά της νομίσματα και συνεχίζει να διαδραματίζει σημαντικότατο ρόλο στο παγκόσμιο εμπόριο. Καθοριστικό παράγοντα στην παραπέρα ανάπτυξή της αποτελεί και η κατασκευή της Εγνατίας Οδού στα μέσα του 2ου αιώνα π.Χ. από τον ανθύπατο Γναίο Εγνάτιο. Στη Θεσσαλονίκη βρίσκει κατάλυμα ο Κικέρωνας για ένα διάστημα, την εποχή της εξορίας του από τη Ρώμη (58 π.Χ.). Οι επαφές της με πολλές και διάφορες περιοχές δίνουν στην πόλη ένα χαρακτήρα πολυπολιτισμικό, όπου είναι σχετικά εύκολο να δράσουν και να αναπτυχτούν νέες ιδέες. Έτσι, συμβάλλει ιδιαίτερα στη διάδοση του χριστιανισμού στα Βαλκάνια, καθώς οι λόγοι του αποστόλου Παύλου βρίσκουν εκεί εύφορο έδαφος. Πρώτος επίσκοπος της πόλης ανακηρύσσεται ο μαθητής του απόστολου Παύλου Αρίσταρχος. Στα μέσα του 2ου αιώνα μ.Χ. επισκέπτεται τη Θεσσαλονίκη και ο Λουκιανός, διακεκριμένος σοφιστής και συγγραφέας.

Στις πρώτες δεκαετίες του 3ου αιώνα μ.Χ. η σταθερότητα της ρωμαϊκής αυτοκρατορίας κλονίζεται, οικονομικές δυσχέρειες, εσωτερικές ταραχές και εμφύλιες διαμάχες συγκλονίζουν την αυτοκρατορία. Μέσα στο πλαίσιο αυτό η Θεσσαλονίκη αποδέχεται πρόθυμα προνομιακούς τίτλους, όπως αυτού του νεωκόρου ή αυτού της κολωνίας (ρωμαϊκής αποικίας, στα χρόνια του Τραϊανού Δέκιου, 249 - 251 μ.Χ.). Στα μέσα του 3ου αι. μ.Χ. η πόλη περνάει δύσκολες ώρες με τις επιθέσεις των Γότθων και των Ερούλων. Μια νέα περίοδος ανάπτυξης και ακμής ξεκινάει με τον αυτοκράτορα Διοκλητιανό, ο οποίος καταφέρνει να σταθεροποιήσει την πολιτικοοικονομική κατάσταση της με διάφορες μεταρρυθμίσεις. Ο καίσαρας Γαλέριος Μαξιμιανός επιλέγει την πόλη ως νέα έδρα του και ξεκινάει ένα μεγαλόπνοο οικοδομικό πρόγραμμα, το οποίο δίνει και πάλι αίγλη στη Θεσσαλονίκη. Η εξέλιξή της αυτή συνεχίζεται και στη βυζαντινή εποχή.